Toxicocinética
bsorção
A
O volume de distribuição do metanol no organismo humano atinge valores de 0,6 a 0,7 L/Kg. Isto significa que se distribui por todos os órgãos e tecidos em geral consoante a sua constituição em água, com a exceção do tecido adiposo. Não se liga às proteínas plasmáticas. [1][2]
D
istribuição
O metanol é rapidamente absorvido pela via oral, via inalatória, via cutânea e via ocular. O pico de concentração plasmática ocorre entre 20 a 60 minutos após a exposição. [1][2]
etabolismo
O metanol em si, não é responsável pelos principais efeitos adversos da sua ingestão. A sua toxicidade deve-se essencialmente aos metabolitos tóxicos formados. [3][4][5]
PQQ
PQQH2
NAD+
NADH + H+
Álcool desidrogenase
Aldeído desidrogenase
Numa primeira fase, o metanol pode ser metabolizado por 3 enzimas diferentes, todas elas com a função de o oxidar a formaldeído, a Álcool Desidrogenase (ADH), o CYP2E1 e a Catalase, que têm uma participação maior ou menor neste processo consoante a espécie animal exposta.
No caso do homem e dos primatas, é a ADH, enzima primariamente responsável por metabolizar o etanol, que assume o papel de destaque, assumindo cerca de 90% do processo de oxidação do metanol. Esta enzima depende do cofator NAD+ e pertence à fração citosólica de muitos tecidos, em especial o fígado e o trato gastrointestinal, estando ausente nas células cerebrais. [3]
M
O formaldeído vai ter um tempo de semi-vida muito curto pois vai ser rapidamente oxidado a ácido fórmico pela Aldeído Desidrogenase (ALDH).
O ácido fórmico vai ser, por sua vez o grande responsável pelos mecanismos de toxicidade do metanol. Este derradeiro metabolito é metabolizado a CO2 e H2O, mas este processo está dependente da conjugação com tetrahidrofolato (TH4-Folato), cuja existência no ser humano está dependente da ingestão de ácido fólico pela dieta. Este conjugado sofre a ação de duas enzimas, a 10-formil-tetrahidrofolato sintetase e a 10-formil-tetrahidrofolato desidrogenase. No final deste processo obtêm-se os produtos CO2 e H2O. [3]
Estrutura da ADH
Metabolismo hepático do metanol
E
xcreção
O metanol é eliminado do organismo de uma forma muito mais lenta do que o etanol, uma vez que a ADH tem mais afinidade para este último. Sendo assim, para doses inferiores a 0,1 g/Kg, segue uma ordem 1 de eliminação com um tempo de semi-vida de 2 a 3 horas. Para doses na ordem de 1 g/Kg, este composto assume uma ordem 0 de eliminação e um tempo de semi-vida que pode ser superior a 1 dia. Quando em doses mais baixas, 96,9% é oxidado pelos processos metabólicos do organismo, sendo o restante eliminado inalterado na urina (0,6%) e na expiração pulmonar (2,5%). Naturalmente, em doses mais elevadas, a percentagem metabolizada fica reduzida a 78%. [3]
[1] Methanol Toxicology Overview, Public Health England, 2015: https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/456293/Methanol_TO_PHE_260815.pdf (acedido a 18/04/17)
[2] Liesivuor, J. and Savolainen, H. (1991) Methanol and Formic Acid Toxicity: Biochemical Mechanisms. Pharmacology & Toxicology. 69, 157-163. :
[3] Skrzydlewska, E. (2003) Toxicological and metabolic consequences of methanol poisoning. Toxicology mechanisms and methods, 13(4), 277-293.
[4] Dorokhov, Y. L. et al. (2015) Metabolic methanol: molecular pathways and physiological roles. Physiological reviews, 95(2), 603-644.
[5] World Health Organization (2014) Methanol poisoning outbreaks, Information Note, acedido em 16/05/2017:
http://www.who.int/environmental_health_emergencies/poisoning/methanol_information.pdf
